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藥品凍干損傷和保護(hù)機(jī)理

　　藥品冷凍干燥是一個(gè)多步驟過程，會(huì)產(chǎn)生多種應(yīng)力使藥品變性，如低溫應(yīng)力、凍結(jié)應(yīng)力和干燥應(yīng)力。其中凍結(jié)應(yīng)力又可分為枝狀冰晶的形成，離子濃度的增加，PH值的改變和相分離等情況。

　　因此，為了保護(hù)藥品的活性，通常在藥品配方中添加活性物質(zhì)的保護(hù)劑。它需要具備四個(gè)特性：玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高、吸水性差、結(jié)晶率低和不含還原基。

　　常用的保護(hù)劑有如下幾類物質(zhì)：

　　a)糖類/多元醇：蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖等；

　　b)聚合物：HES、PVP、PEG、葡聚糖、白蛋白等；

　　c)無水溶劑：乙烯乙二醇、甘油、DMSO、DMF等；

　　d)表面活性劑：Tween 80等；

　　e)氨基酸：L-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸等；

　　f)鹽和胺：磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽等；

　　由于冷凍干燥過程存在多種應(yīng)力損傷，因此保護(hù)劑保護(hù)藥品活性的機(jī)理也是不同的，可以分為低溫保護(hù)和凍干保護(hù)。

　　對(duì)于低溫保護(hù)，目前被廣為接受的液體狀態(tài)下蛋白質(zhì)穩(wěn)定的機(jī)理之一是優(yōu)先作用原理。優(yōu)先作用是指蛋白質(zhì)優(yōu)先與水或水溶液中的保護(hù)劑作用。在有起穩(wěn)定作用的保護(hù)劑存在的條件下，蛋白質(zhì)優(yōu)先與水作用(優(yōu)先水合)，而保護(hù)劑優(yōu)先被排斥在蛋白質(zhì)區(qū)域外(優(yōu)先排斥)。在這種情況下，蛋白質(zhì)表面就比其內(nèi)部有較多的水分子和較少的保護(hù)劑分子。優(yōu)先作用原理同樣適用于冷凍-融解過程。蛋白質(zhì)保護(hù)劑，在溶液中被從蛋白質(zhì)表面排斥，在凍結(jié)過程中能夠穩(wěn)定蛋白質(zhì)。但是優(yōu)先作用機(jī)理不能*解釋用聚合物或蛋白質(zhì)自身在高濃度時(shí)保護(hù)蛋白質(zhì)的現(xiàn)象。

　　在凍干過程中，由于蛋白質(zhì)的水合層被除去，優(yōu)先作用機(jī)理不再適用。對(duì)于凍干保護(hù)機(jī)理，仍在研究探討之中，目前主要有兩種：

　　a)水替代假說。許多研究者認(rèn)為由于蛋白質(zhì)分子中存在大量氫鍵，結(jié)合水通過氫鍵與蛋白質(zhì)分子聯(lián)結(jié)。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)在冷凍干燥過程中失去水分后，保護(hù)劑的羥基能替代蛋白質(zhì)表面的水的羥基，使蛋白質(zhì)表面形成一層假定的水化膜，這樣可保護(hù)氫鍵的聯(lián)結(jié)位置不直接暴露在周圍環(huán)境中，穩(wěn)定蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，防止蛋白質(zhì)因凍干而變性，使其即使在低溫冷凍和干燥失水的情況下，仍保持蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的完整性。

　　b)玻璃態(tài)假說。研究者認(rèn)為在含保護(hù)劑溶液的干燥過程中，當(dāng)濃度足夠大且保護(hù)劑的結(jié)晶不會(huì)發(fā)生時(shí)，保護(hù)劑-水混合物就會(huì)玻璃化。研究發(fā)現(xiàn)在玻璃態(tài)下，物質(zhì)兼有固體和流體的行為，粘度*，不容易形成結(jié)晶，且分子擴(kuò)散系數(shù)很低，因而具有粘性的保護(hù)劑包圍在蛋白質(zhì)分子的周圍，形成一種在結(jié)構(gòu)上與玻璃狀的冰相似的碳水化合物玻璃體，使大分子物質(zhì)的鏈鍛運(yùn)動(dòng)受阻，阻止蛋白質(zhì)的伸展和沉淀，維持蛋白質(zhì)分子三維結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，從而起到保護(hù)作用。

　　目前大部分學(xué)者贊同"水替代假說"，因?yàn)榭梢酝ㄟ^實(shí)驗(yàn)檢測(cè)到蛋白質(zhì)和保護(hù)劑之間的氫鍵，為理論提供證據(jù)。事實(shí)上，無論是"水替代假說"還是"玻璃態(tài)假說"，它們的基礎(chǔ)都是基于藥液實(shí)現(xiàn)了部分或全部玻璃化凍結(jié)。

博醫(yī)康經(jīng)典中試凍干機(jī)（冷凍干燥機(jī)）Pilot5-8T